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2019年10月9日/医麦客 eMedClub/--近日，科学家们首次利用诱导多能干细胞（iPSC）成功同时培育出了三种互相连接的类器官，包括肝脏、胰腺和胆管。这一突破性成果来自辛辛那提儿童医院Takanori Takebe博士的研究团队，并发表在Nature杂志。
这一新进展使得科学家们能够研究人类组织是如何协同工作的。此外，这一重大突破还可能会开始减少对基于动物模型的药物研究的需求，加速医学研究的发展。
什么是类器官
类器官属于三维（3D）细胞培养物，包含其代表器官的一些关键特性。此类体外培养系统包括一个自我更新干细胞群，可分化为多个器官器官特异性的细胞类型，与对应的器官拥有类似的空间组织并能够重现对应器官的部分功能，从而提供一个高度生理相关系统。含有成体干细胞的组织样本、单一成体干细胞或者通过多能干细胞的定向诱导分化都能够产生类器官。由于部分类器官模型系统特征是具有活性干细胞群的存在，类器官能够极大地实现扩增。这些细胞结构虽然不是真正意义上的人类器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，在人类器官发育研究、疾病机制研究、药物筛选和器官修复材料等方面均有重要作用。因此，这些微型人造器官获得一个统一名称：类器官（organoids）。
在过去十年，干细胞研究领域取得的关键进展之一就是类器官体系的发展。
虽然类器官技术在研究界的广泛应用依然处于起步阶段，但是作为一种工具，且随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，类器官技术在各大研究领域都展现了极大的应用潜力，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验。首先，类器官可用于疾病模型的建立，与传统的2D模型相比，类器官在阐明疾病的发展、稳态和发病机制方面更具优势，为相关研究提供了新的方法和思路。类器官培养实现了对现有2D培养方法和动物模型系统的高信息量的互补 。
另外，在精准医学应用中，患者衍生的类器官也被证明为有价值的诊断工具。在进行治疗之前，采用从患者样本来源的类器官筛查患者体外药物反应，可以为癌症等疾病患者的护理提供指导并预测治疗结果。多种原发性肿瘤如膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等均已培养出其对应的类器官，这些类器官已经成为临床药物筛选和检测药物不良反应的重要模型。此外，类器官在基因编辑、细胞疗法、器官移植等方面也具有十分广阔的前景。通过类器官繁殖的干细胞群取代受损或者患病的组织，类器官提供自体和同种异体细胞疗法的可行性，未来这一技术在再生医学领域也拥有巨大的潜力。使用这项技术，采用CRISPR/Cas9能够纠正体外遗传异常并能够将健康的转基因细胞再次回输入患者体内，并在后期整合入组织内。尽管随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，在类器官研究领域已经取得了非常显著的进展，该领域目前仍面临着诸多挑战。一方面，一直以来，科学家们只能利用iPSC单独培育特定的细胞和器官，干细胞培养中的多器官整合是一项尚未解决的关键挑战；另一方面，对于肿瘤类器官而言，其培养技术复杂，不同组织甚至不同亚型需要不同的培养条件，更合理的培养方法仍需进一步研究。 此外，目前类器官仍不具备人体内的微环境，它缺少人体组织中必要的成分，如脉管系统和免疫系统等。在Takebe博士的这项新研究中，其目标是利用干细胞同时培育出多个器官。他们设计了一种方法，用以产生器官形成之前对应的组织（pre-organ formation stage tissues）。研究人员首先使用人类多能干细胞的3D分化方式建立具有不同区域结构的内胚层与中胚层的肠道球状体结构，接下来将这两个“球状体”紧挨着放在一个特殊的实验室培养皿中，它们被悬浮在一种通常被用来支持类器官生长的凝胶中，然后被放置在一层薄膜上，薄膜覆盖着一组精心混合的生长培养基。之后的观察发现，来自每个“球状体”的细胞在两者的边界相遇后开始转化，将自己以及对方转化为更特化的细胞。接着，很快地，融合的、不断变化的球体长出分枝，形成了属于特定器官的新细胞群。在70天的时间里，这些细胞继续演变成更精细、更独特的细胞类型。最终，形成的迷你肝-胆-胰类器官（hepato-biliary-pancreatic organoid）开始处理胆汁酸，就好像它们在消化和过滤食物一样。▲类器官边界产生多种内胚层的结构（图片来源于：参考来源1）而且为了确认更长期的培养是否会诱导两种类器官融合并产生高级的组织器官，研究人员将肝脏-胰腺类器官长期培养至90天。第90天的类器官在形态上类似于气液界面系统中生长了四天的E10.5胚胎分离的小鼠外植体。并且实验结果表明类器官边界不仅生成多个肝脏-胰腺器官区域，而且在胰腺（尤其是外分泌谱系）与胆管之间建立了功能联系。▲ 体外培养90天的肝脏-胰腺类器官（图片来源于：参考来源1）在肿瘤类器官研究方面，其他研究团队已培养出多种原发性肿瘤如膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等对应的类器官，这些类器官已经成为临床药物筛选和检测药物不良反应的重要模型。今年4月，荷兰的Hans Clevers研究组和Wigard P. Kloosterman研究组在Nature Medicine发表其科研成果。目前捕获卵巢癌(Ovarian cancer, OC)细胞标志物和异质性的体外模型较少且很难建立。该研究在体外建立了可长期扩增的卵巢癌类器官模型，而且涵盖了大部分的卵巢癌亚型。该研究还证明了OC类器官在药物筛选中的应用价值，并获得了不同的肿瘤亚型对铂类化疗的反应，包括获得复发性疾病中的化学抗性。OC类器官具有可被异种移植的特性，具有体内药物敏感性测定应用潜力。为未来药物筛选以及不同卵巢癌亚型对于化疗的响应提供了重要的工具平台。另外，在肿瘤免疫治疗如火如荼的今天，迫切的需要能够个体化验证疗效的体外模型。但是鉴于肿瘤微环境的复杂性，免疫治疗药物体外实验一直无法与临床疗效相匹配。去年底来自美国斯坦福大学的Calvin J. Kuo研究组通过气液交互法（air-liquid interface，ALI）培养患者肿瘤上皮及其肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL），得到肿瘤患者来源的类器官（Patient-derived organoids,PDOs），重现患者肿瘤免疫微环境。该研究成果发表在Cell杂志上。北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院科研团队领衔创建，清华大学参股共建，核心技术源于清华大学的成果转化。公司基于自主知识产权的原创性3D微组织工程技术，推出了系列仿生3D细胞技术产品，专注于解决定制化、规模化、自动化、高质量的干细胞培养扩增工艺；致力于研发基于原位局部注射的干细胞3D微组织治疗新药；聚焦于开发3D细胞高通量药物筛选产品，为高校科研院所、 临床机构、干细胞企业及药物研发企业提供创新性的3D细胞技术产品与服务，推动干细胞应用领域与新药研发领域的快速发展。
广州吉妮欧生物科技有限公司，致力于“个体化精准医疗”服务的国家高新技术企业。公司拥有基础科研、精准治疗、药物评估CRO服务三大技术平台，其中以细胞及动物模型为核心的基础科研平台为整个公司多年来的基石。陆续建立与开发了PDX模型及3D类器官在抗肿瘤新药研发，临床个体化治疗中的应用。形成以大数据分析和机理研究为基础，满足各类新药筛选需求的活体样本资源库为平台，服务于患者精准诊疗为目的的完整生态圈。
人类类器官的发展已经为科学研究提供了重要支持。未来更需要结合临床实践, 发展新一代的类器官培养体系。总体来说, 类器官在基因水平和生理形态上能够良好地模拟供体内相应的组织, 也适用于高通量的药物筛选, 同时为疾病的个性化治疗提供了研究模型。随着新的开发和探索，类器官在未来有望得到更为广泛的应用。
参考来源：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1598-02.博伦再生医学：[知识回顾]类器官—疾病研究和药物开发新工具3. BioArt：Nature | 模拟人肝胆胰腺多器官发生的类器官模型4. 广州吉妮欧生物科技："3D类器官"离我们还有多远？
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